Coxův model s časově závislou vysvětlující proměnnou

Základní Coxův model předpokládá hodnoty vysvětlujících proměnných, které jsou neměnné v čase. Máme-li ale k dispozici hodnoty vysvětlujících proměnných nejen na počátku sledování (tak jako je tomu v případě standardního Coxova modelu), ale i v různých časech v průběhu sledování, můžeme v modelování přežití využít zobecnění Coxova modelu, kterým je tzv. Coxův model s časově závislými vysvětlujícími proměnnými (Cox model with time-dependent covariates). Časově závislé proměnné jsou charakteristiky, které se mění v průběhu času, rozlišujeme tyto proměnné dvojího typu:

• Interní proměnné (internal covariates) jsou spojené s konkrétním subjektem hodnocení (jsou pro něj specifické) a nelze je bez jeho přítomnosti měřit či pozorovat (např. parametry krevního obrazu, odpověď na léčbu, aktuální fyzický stav pacienta);
• Externí proměnné (external covariates) jsou známé nezávisle na sledovaných subjektech v daném čase. Může se jednat o proměnné, které jsou u subjektu dopředu známy (např. věk, plánované změny v dávkování léčby), nebo o proměnné, které jsou pro všechny subjekty ve studii společné a subjekt je neovlivňuje (např. charakteristiky prostředí).

Zahrnutí časově závislých proměnných do modelu nám může pomoci lépe popsat vývoj pacientova onemocnění v čase a lépe odhadnout jejich vliv na přežití. Coxův model s časově závislou vysvětlující proměnnou předpokládá rizikovou funkci pro -tý subjekt s vektorem vysvětlujících proměnných ve tvaru

kde je počet zahrnutých vysvětlujících proměnných, je hodnota -té proměnné v čase , vektor je vektor příslušných regresních koeficientů a funkce představuje základní rizikovou funkci stejně jako v případě standardního Coxova modelu. Toto značení umožňuje v modelu uvažovat i časově nezávislé proměnné (např. pohlaví, rozsah onemocnění při diagnóze, apod.), pro které je pak funkce konstantní.
Poměr rizik pro subjekty s vektory vysvětlujících proměnných v čase a lze vyjádřit pomocí vztahu

Vztah (9.5) již není nezávislý na čase a Coxův model s časově závislými vysvětlujícími proměnnými tak již nespadá do třídy modelů proporcionálních rizik. Předpokladem tohoto modelu však je, že riziko výskytu sledované události závisí jen a pouze na hodnotách vysvětlujících proměnných v čase , nikoli na hodnotách předcházejících času .

Vektor regresních koeficientů je pro tento model odhadnut opět pomocí maximalizace logaritmu parciální věrohodnostní funkce, kterou lze pro časově závislé proměnné zobecnit. Praktickým problémem, který limituje práci s reálnými daty, je fakt, že pro výpočet však musíme znát hodnoty vysvětlujících proměnných ve všech časech výskytu sledované události u všech subjektů, které jsou v daném čase v riziku. Častěji jsme však v situaci, že známe hodnoty vysvětlujících proměnných pouze v některých časových okamžicích (např. v době pravidelných lékařských prohlídek). Pokud tomu tak je, můžeme neznámé hodnoty aproximovat jedním z následujících postupů:

1. Použití poslední známé hodnoty (tj. v čase nejbližšího předchozího měření) znamená předpokládat, že se hodnoty proměnné v čase výrazně nemění a tudíž můžeme za bernou minci považovat poslední pozorovanou hodnotu. Nebo naopak můžeme předpokládat, že poslední hodnota poskytuje vzhledem k pozorované variabilitě procesu hodnotu s nejmenším očekávaným zkreslením;
2. Použití hodnoty z nejbližšího času, kdy byla proměnná měřena, ať už byla předcházející či následující v čase. Tento postup je výhodný zejména, je-li čas, v němž neznáme přesnou hodnotu sledované proměnné, relativně blízko času, v níž je hodnota známa;
3. Použití výpočtu pomocí interpolace dvou po sobě jdoucích hodnot znamená snažit se aproximovat pozorovaný trend v měřených hodnotách dané proměnné. Tento postup je však možný pouze v případě, kdy se nejedná o kategoriální proměnnou, neboť aproximovat kategoriální data, která nabývají např. pouze hodnot 0 a 1, nedává smysl.